В одиночной кампании действия происходят в двух временных отрезках — в недалёком будущем (основные действия игры, что было изначально запланировано при создании игры), и во времена Холодной войны. В кампании будут даны ответы на вопросы, оставшиеся открытыми после Call of Duty: Black Ops: убил ли Алекс Мэйсон Кеннеди или это сделал кто-то другой? Как выжил Фрэнк Вудс? Кто на самом деле Виктор Резнов? Интересны нововведения: появится женский персонаж — пилот по имени Андерсон появляется в миссии Лос-Анджелеса. Президент Соединённых Штатов в 2025 году — женщина.

Впервые полноценный геймплей одиночной кампании продемонстрирован 4 июня 2012 года в ходе пресс-конференцииMicrosoft. С большой сцены было показано прохождение части одной из миссий, в которой показывается нападение на Лос-Анджелес и спасение президента Соединённых Штатов